COVID-19: Τρέχοντα θεραπευτικά σχήματα

Σίσσυ Κωνσταντινίδου, Κλινικός Φαρμακοποιός MSc, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

Επί του παρόντος δεν είναι διαθέσιμη κάποια αποδεδειγμένη αποτελεσματική θεραπεία έναντι της λοίμωξης COVID-19, η οποία προκαλείται από τον ιό, SARS-CoV-2, ενώ τα δεδομένα μεταβάλλονται ραγδαία, ανάλογα με τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών που βρίσκονται σε εξέλιξη. Παρ’ όλα αυτά, μέχρι να ανακαλυφθούν νέα φάρμακα και εμβόλια, χρησιμοποιείται συχνά, στα νοσοκομεία, η φωσφορική χλωροκίνη ή το παράγωγό της, υδροξυχλωροκίνη, συνδυαστικά με την αζιθρομυκίνη ή/και αντιμικροβιακή θεραπεία. Τα σχήματα αυτά στοχεύουν στην αντιμετώπιση της εμπύρετης απόκρισης, καθώς και στη μείωση του ιικού φορτίου. Η xλωροκίνη και η υδροξυχλωροκίνη, παρόλο που αποτελούν ανθελονοσιακά φάρμακα, έχουν στο παρελθόν χρησιμοποιηθεί και για τη θεραπεία διαφόρων ρευματικών νοσημάτων, όπως ο ερυθηματώδης λύκος και η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Τα συγκεκριμένα φάρμακα εκδηλώνουν την αντιική τους δράση σε μικρό χρονικό διάστημα, μετά τη χορήγησή τους, και προκαλούν ανοσολογική τροποποίηση, καθώς μειώνουν την παραγωγή κυτοκινών. 

Παρόλο που η βέλτιστη δοσολογία της υδροξυχλωροκίνης, καθώς και η απαιτούμενη διάρκεια χορήγησής της για τη θεραπεία του COVID-19, δεν έχουν προσδιοριστεί, διάφορες κλινικές μελέτες (NCT04261517, NCT04307693, Yao 2020) έχουν χρησιμοποιήσει διαφορετικά δοσολογικά σχήματα υδροξυχλωροκίνης. Το PATCH Trial (τυχαιοποιημένη μελέτη με 400 συμμετέχοντες), που είναι σε εξέλιξη, αφορά στη σύγκριση διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων της υδροξυχλωροκίνης, ως προς την αποτελεσματικότητά τους έναντι του COVID-19. Ο ΕΟΔΥ έχει δημιουργήσει θεραπευτικό αλγόριθμο για την αντιμετώπιση ασθενών με COVID-19 λοίμωξη στην κοινότητα και στο νοσοκομείο. Για ασθενείς με νεφρική/ηπατική δυσλειτουργία, δεν υπάρχουν συγκεκριμένες προτάσεις ως προς τη δοσολογία τους, παρά μόνο η σύσταση "χρήση με προσοχή".  

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται, ως προς τη χρήση της φωσφορικής χλωροκίνης, της υδροξυχλωροκίνης και της αζιθρομυκίνης, λόγω της καρδιοτοξικότητάς τους και της QT παράτασης. Γι’ αυτό το λόγο ασθενείς με χρόνιες παθήσεις, π.χ. νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική νόσο, επιληψία, Myasthenia Gravis ή ασθενείς υπό φαρμακευτική αγωγή που περιλαμβάνει δραστικές ουσίες μη συμβατές με αυτά τα φάρμακα, χρήζουν στενής παρακολούθησης, διότι είναι πιθανό να προκληθούν σοβαρές αρρυθμίες. Άλλοι παράγοντες κινδύνου, που μπορεί να προκαλέσουν αρρυθμίες (π.χ. torsades des pointes), περιλαμβάνουν την υπομαγνησιαιμία, την υποκαλιαιμία, τη βραδυκαρδία, την καρδιακή ανεπάρκεια, την αυξημένη ηλικία, καθώς και QT> 450-500 msec.  Επιπλέον, χρόνια θεραπεία ή υψηλές δόσεις χλωροκίνης/υδροξυχλωροκίνης ενδέχεται να οδηγήσουν σε βλάβη του αμφιβληστροειδούς χιτώνα. Σημαντικό είναι επίσης, κατά τη χορήγησή τους, να ελέγχεται από τον θεράποντα ιατρό η τυχόν έλλειψη του ενζύμου G6PD. 

Τις τελευταίες εβδομάδες, στους COVID-19 ασθενείς, με συνοδά καρδιαγγειακά νοσήματα, έχει προταθεί και η χορήγηση της κολχικίνης. Το συγκεκριμένο φάρμακο χρησιμοποιείται,  εδώ και πολλά χρόνια έναντι παθήσεων, όπως η ουρική αρθρίτιδα, ο μεσογειακός πυρετός και η περικαρδίτιδα, καθώς εκτός των άλλων ιδιοτήτων του, έχει και αντιφλεγμονώδη δράση. H GRECCO-19 αποτελεί μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, που ξεκίνησε στην Ελλάδα και στόχο έχει την ανεύρεση του ρόλου της κολχικίνης σε ασθενείς με λοίμωξη COVID-19 και της πιθανότητας πρόληψης ή και αντιμετώπισης των καρδιαγγειακών επιπλοκών.

Μια άλλη σημαντική διπλά-τυφλή πολυκεντρική τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, που είναι σε εξέλιξη, και στην οποία συμμετέχει και η Ελλάδα, (Adaptive COVID-19 Treatment Trial, NCT04280705) αφορά στη ρεμντεσιβίρη, που είναι ένα πειραματικό φάρμακο, το οποίο είχε αρχικά δοκιμαστεί έναντι του ιού του Embola και αποτελεί πολλά υποσχόμενη θεραπεία για τον κορωνοϊό SARS-CoV-2. Η συγκεκριμένη μελέτη έχει, ως στόχο, την αξιολόγηση του φαρμάκου αυτού σε νοσηλευόμενους ασθενείς με σοβαρά συμπτώματα COVID-19, καθώς και τον προσδιορισμό του ιικού φορτίου στους πάσχοντες. Σε εξέλιξη βρίσκονται και άλλες κλινικές μελέτες, οι οποίες στοχεύουν στην αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της ρεμντεσιβίρης (NCT04292730, NCT04292899).

Άλλες θεραπείες, που είναι υπό διερεύνηση σε ασθενείς με σοβαρή αναπνευστική δυσχέρεια, ανησυχητική επιδείνωση και υπερφλεγμονώδες σύνδρομο, αποτελούν τα μονοκλωνικά αντισώματα, όπως η τοσιλιζουμάμπη (ανταγωνιστής της IL-6) και η λερονλιμάμπη (αναστολέας CCR5 υποδοχέα), με ανοσοτροποποιητική δράση, καθώς και οι αναστολείς κινασών Janus (JAK). Ο ανταγωνιστής του υποδοχέα της ανθρώπινης IL-1, ανακίνρα, αποτελεί εναλλακτική θεραπεία της τοσιλιζουμάμπης, καθώς έχει μικρότερο χρόνο ημίσειας ζωής και συνεπώς λιγότερες παρενέργειες.

Ο συνδυασμός λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, ενώ αρχικά εμφανίζετο, ως επαρκώς αποτελεσματικός στην κλινική πράξη, τελικά δεν απεδείχθη χρήσιμος για την καταπολέμηση του COVID-19 (μελετήθηκε από Κινέζους επιστήμονες σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη, ChiCTR2000029308). Επίσης, υπό μελέτη (NCT04304053)  είναι ο συνδυασμός νταρουναβίρης/κομπισιστάτης, χωρίς, όμως επί του παρόντος, να υπάρχουν επαρκή κλινικά στοιχεία, ως προς τη δράση του κατά του ιού, SARS-CoV-2.

Τέλος η φαβιπιραβίρη, ένα αντιικό φάρμακο, που αναπτύχθηκε στην Ιαπωνία, εγκρίθηκε πρόσφατα από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων της Κίνας  ως ερευνητική θεραπεία για την αντιμετώπιση του COVID-19, λόγω του ότι εμφάνισε ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε κινέζικες κλινικές δοκιμές. Συγκεκριμένα, στις πόλεις Wuhan και Shenzhen της Κίνας, σε κλινικές δοκιμές παρατηρήθηκε ότι η φαβιπιραβίρη επιταχύνει την ανάρρωση των νοσηλευόμενων ασθενών και βελτιώνει τη λειτουργία των πνευμόνων. Προς το παρόν, το συγκεκριμένο φάρμακο δεν κυκλοφορεί στην Ευρώπη, καθώς απαιτείται έγκριση από τον EMA και κατ’ επέκταση από τον ΕΟΦ.

Συμπερασματικά, τα θεραπευτικά σχήματα, που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του COVID-19, βάσει των πρόσφατων πρωτοκόλλων, απαρτίζονται από γνωστά φάρμακα, με δράση έναντι άλλων νόσων. Όμως, η επιτακτική ανάγκη για την αντιμετώπιση αυτής της θανατηφόρου πανδημίας, επιβάλλει, κυριολεκτικά, τη χρήση των γνωστών φαρμάκων, τουλάχιστον μέχρι να ανακαλυφθούν νέα φάρμακα και εμβόλια με εξειδικευμένη δράση έναντι του συγκεκριμένου ιού. Έχουν ήδη ξεκινήσει τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες, σε διεθνές επίπεδο, για την ανεύρεση αποτελεσματικών φαρμάκων, με την πρώτη να αφορά στη ρεμντεσιβίρη (ACTT), δύο στον συνδυασμό των φαρμάκων λοπιναβίρη-ριτοναβίρη (CATCO, REMAP-CAP) και η τέταρτη στη ρεμντεσιβίρη, τη λοπιναβίρη-ριτοναβίρη, με ή χωρίς ιντερφερόνη και υδροξυχλωροκίνη (DisCoVeRy). Ο EMA βρίσκεται σε επικοινωνία με τους υπεύθυνους για την ανάπτυξη δώδεκα πιθανών εμβολίων έναντι του COVID-19 και δύο εμβόλια έχουν ήδη εισαχθεί σε κλινικές δοκιμές φάσης Ι. Τα χρονοδιαγράμματα ανάπτυξης εμβολίων είναι δύσκολο να προβλεφθούν, αλλά εκτιμάται ότι θα χρειαστεί τουλάχιστον ένα έτος μέχρι να υπάρξει  έτοιμο εμβόλιο προς έγκριση και διαθέσιμο σε επαρκείς ποσότητες ώστε να καταστεί δυνατή η ευρεία χρήση του.


Βιβλιογραφία

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe co A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020; doi:10.1056/NEJMoa2001282. pmid:32187464

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Information for Clinicians on Therapeutic Options for COVID-19 Patients. March 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html Accessed 07.04.20.

Colson P, Rolain JM, Lagier JC, et al. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020; 105932. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932.

Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, et al. The GReek study in the Effects of Colchicine in COvid-19 complications prevention (GRECCO-19 study): rationale and study design. Hellenic Journal of Cardiology. 2020; doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002.

European Medicines Agency (EMA). Coronavirus disease (COVID-19). 2020 https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19 Accessed 07.04.20.

Mahase E. Covid-19: what treatments are being investigated? BMJ. 2020; 368:m1252. doi: 10.1136/bmj.m1252.

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020; doi: 10.1093/cid/ciaa237

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30(3):269-271.

Εθνικός Οργανισμός Δημόσιας Υγείας (ΕΟΔΥ). Αντιιϊκά φάρμακα και θεραπεία ασθενών   με λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2. Μάρτιος 2020. https://eody.gov.gr/wp-content/uploads/2020/03/covid-19-odigies-therapeias.pdf Accessed 07.04.20.

 

Ιατρός

Κλινικός Φαρμακοποιός, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών
Covid-19
Προπληρωμή Test