Ανοσοθεραπεία στον καρκίνο του παχέος εντέρου: Παρόν και Μέλλον

Γράφει ο Δρ. Αλέξιος Σ. Στριμπάκος, Παθολόγος Ογκολόγος, Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

Η ανοσοθεραπεία είναι το τελευταίο και νεότερο από μία σειρά όπλων στη μάχη για την αντιμετώπιση του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Η βασική φιλοσοφία της νέας αυτής ομάδας φαρμάκων είναι να ενισχύσουν το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς, ώστε αυτό εκ των έσω να καταπολεμήσει το μη φυσιολογικό ‘‘ξένο’’ ιστό. Οι όγκοι, όπως έχει αποδειχθεί από σειρά ερευνητικών μελετών, έχουν την ικανότητα να ξεφεύγουν του ανοσοποιητικού συστήματος, ώστε να επιβιώνουν και να επεκτείνονται τοπικά ή σε απομακρυσμένες θέσεις (μεταστάσεις). Ο τρόπος, που το επιτυγχάνουν αυτό, είναι, συνήθως, μέσω της υπέρ-έκφρασης μορίων, που λειτουργούν ως φρένα (τα γνωστότερα είναι τα PD-L1, PD-1, CTLA4) στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού. Άλλος τρόπος είναι να έχουν πολύ ήπια-ύπουλη ανάπτυξη, χωρίς να κάνουν ‘‘θόρυβο’’ και να αποφεύγουν έτσι την όποια αντίδραση από τους μηχανισμούς άμυνας (οι λεγόμενοι και ψυχροί όγκοι).  Έτσι, δίνοντας φάρμακα, που μπλοκάρουν τα ‘‘φρένα’’, απελευθερώνουμε τη λειτουργία του ανοσολογικού μας μηχανισμού εναντίον των μη φυσιολογικών κυττάρων του όγκου.

Στον καρκίνο του παχέος εντέρου δεν παρατηρείται τόσο συχνά η υπέρ-έκφραση των μορίων-φρένων και για το λόγο αυτό δεν υπήρξε αρχικά κάποιο ερευνητικό ενδιαφέρον ή αποτέλεσμα από τη χρήση αυτών των μορίων. Πρόσφατα, όμως, νέα δεδομένα έδειξαν ότι υπάρχει ένα μέρος, μία υποομάδα, ασθενών με προχωρημένο καρκίνο παχέος εντέρου, που φάνηκε να επωφελούνται από την ανοσοθεραπεία.

Η υποομάδα  αυτή είναι ασθενείς, που έχουν τη λεγόμενη μικρό-δορυφορική αστάθεια  (microsatellite instability, MSI), μία αδυναμία, σε απλά λόγια, της επιδιόρθωσης λαθών (Mismatch Repair, MMR) του DNA των κυττάρων του όγκου, με αποτέλεσμα να προκύπτει ένα περιβάλλον υπέρ-μεταλλαξιογόνο, που το καθιστά ταυτόχρονα και ανοσογόνο. Η κατάσταση της αστάθειας αυτής αναγνωρίζεται στο εργαστήριο από την ανίχνευση μεταλλάξεων σε συγκεκριμένα γονίδια ( MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 κλπ). Αν και τα δεδομένα ποικίλουν, θεωρείται ότι ένα ποσοστό από 5 έως 20% ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου θα έχουν μικροδορυφορική αστάθεια (MSI). Αυτοί, με πολύ προχωρημένη νόσο, έχουν, συνήθως, τη λιγότερη πιθανότητα παρουσίας MSI.

Πρόσφατη ανάλυση μελετών φάσεως ΙΙΙ, που συμπεριελάμβαναν 149 ασθενείς με MSI από τους οποίους 90 ήταν με έντονα προθεραπευμένο καρκίνο παχέος εντέρου, έδειξε ότι η χορήγηση του Pembrolizumab (ένα ειδικό anti PD-L1 αντίσωμα) κάθε 2-3 εβδομάδες μπορούσε να μειώσει το μέγεθος των όγκων έως και 40%. Συγκεκριμένα, 59 από τους 149 ασθενείς, που αναλύθηκαν, είχαν σημαντικό όφελος, 11 με πλήρη ύφεση και 48 με μερική ύφεση της νόσου. Ένα ποσοστό έως 78% είχε βελτίωση, που κράτησε τουλάχιστον 6 μήνες, γεγονός ιδιαίτερα σημαντικό αν σκεφτεί κανείς ότι πρόκειται για πολυθεραπευμένους ασθενείς με ανθεκτική νόσο. Το ποσοστό αντικειμενικής βελτίωσης των 90 ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου έφτανε το 36%. Τα αυθεντικά δεδομένα, που οδήγησαν στην έγκριση από τον αμερικανικό οργανισμό φαρμάκων (FDA),  προέκυψαν από τις μελέτες KEYNOTE-016 (58 ασθενείς με MSI), KEYNOTE-164 (61 ασθενείς), KEYNOTE-012 (6 ασθενείς), KEYNOTE-028 (5 ασθενείς), και KEYNOTE-158 (19 ασθενείς ). Το Pembrolizumab (κυκλοφορεί με εμπορικό όνομα Keytruda) χορηγείται σε δοσολογία 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες μέχρι επιδείνωσης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, για διάστημα έως και 24 μήνες [1]. Στηριζόμενοι στην έγκριση αυτή, μπορούμε και εμείς να διεκδικήσουμε, μέσω των αρμοδίων επιτροπών του ΕΟΦ, πρόσβαση στο φάρμακο αυτό για τους κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς, με καρκίνο παχέος εντέρου, που έχουν παρουσία MSI.

Όσον αφορά το μέλλον, ήδη, βρίσκεται σε εξέλιξη η μελέτη φάσεως ΙΙΙ KEYNOTE-177, που συγκρίνει την ανοσοθεραπεία με τη χημειοθεραπεία στους ασθενείς αυτούς, αλλά και το συνδυασμό ανοσοθεραπείας με χημειοθεραπεία στην πρώτη γραμμή (μελέτη COMMIT, NCT02997228). Ακόμα πιο πέρα, ο συνδυασμός ανοσοθεραπειών (ipilimumab με nivolumab) φάνηκε να έχει ιδιαίτερη δραστηριότητα (με ανταπόκριση έως 55%) στην πρώιμη μελέτη φάσεως ΙΙ CheckMate 142 σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου και MSI, δεδομένα, που χρήζουν επιβεβαίωσης και αξίζουν περαιτέρω έρευνας [2].

Προοπτική φαίνεται να υπάρχει πολύ πιθανά και για τη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών, με προχωρημένο καρκίνο παχέος εντέρου, χωρίς MSI (οι ονομαζόμενοι MSS). Σε αυτούς, η συγχορήγηση ανοσοθεραπείας (atezolizumab), με ένα ειδικό μόριο, εναντίον της πρωτεΐνης MEK (combimetinib), έδειξε ότι μπορεί να σταθεροποιεί τη νόσο στο 31% των ανθεκτικών περιπτώσεων, απο τις οποίες ποσοστό μέχρι 8% είχε και ιδιαίτερα σημαντική βελτίωση [3]. Οι ευοίωνες αυτές εξελίξεις χρήζουν επιβεβαίωσης και περαιτέρω έρευνας, ώστε να ξέρουμε καλύτερα ποιους ασθενείς αφορά το όφελος αυτό και ποιους όχι.

Σε κάθε περίπτωση, το μέλλον μοιάζει μάλλον πιο αισιόδοξο και με περισσότερο φως στην γκρίζα καθημερινότητα ή ακόμα και στο σκοτάδι των ασθενών αυτών με μη ιάσιμο και ιδιαίτερα επιθετικό καρκίνο παχέος εντέρου.

Παραπομπές

1. 1. U.S. Food and Drug Administration: FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. Available at www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm560040.htm. Accessed January 22, 2018.
2. J Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901. Epub 2018 Jan 20.
3. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2018;36(suppl 4S): Abstract 560

Πηγή: Ann Transl Med. 2016 Aug; 4(16): 305