Νεότερα δεδομένα για τη Φλεβική θρόμβωση και Πνευμονική εμβολή

Νικόλαος Κ. Μελάς Αγγειοχειρουργός MD,MSc,Phd

Διευθυντής Α΄ Αγγειοχειρουργικής Κλινικής ΙΔΘ

Ως θρόμβωση ορίζεται ο σχηματισμός πήγματος αίματος (θρόμβου) εντός κάποιου αιμοφόρου αγγείου (φλέβα, αρτηρία) προερχόμενου από τη συγκόλληση των  έμμορφων συστατικών  του αίματος υποβοηθούμενων από τους παράγοντες πήξης (σχήμα 1).  Ο συγκεκριμένος μηχανισμός πυροδοτείται κάθε φορά που υπάρχει εξωγενές αγγειακό τραύμα (πχ κόψιμο δέρματος) και αποτελεί προστασία του οργανισμού από την αιμορραγία. Αντίθετα όταν ο σχηματισμός θρόμβου συμβαίνει ενδαγγειακά, υποκρύπτει πάντα παθολογική διαδικασία και ενέχει κίνδυνο για το σκέλος/όργανο ή και για τη ζωή του ασθενούς.

Ο ενδαγγειακός θρόμβος (φλεβικός ή αρτηριακός) προκαλεί απόφραξη του αγγείου και διακοπή της φυσιολογικής κυκλοφορίας του αίματος με κίνδυνο τη βιωσιμότητα του οργάνου ή άκρου. Ο σχηματισμένος θρόμβος μπορεί να αποσπασθεί και να προκαλέσει εμβολή δηλαδή απόφραξη σε άλλη περιοχή. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η φλεβική θρόμβωση των κάτω άκρων κατά την οποία θρόμβος μπορεί να αποσπαστεί και να προκαλέσει πνευμονική εμβολή, κατάσταση με υψηλή θνητότητα και νοσηρότητα.

Σχήμα 1 . θρόμβωση μηριαίας φλέβας

Το 1856 ο Γερμανός παθολογοανατόμος  Rudolf  Virchow (1821-1902, Σχήμα 2) πρώτος ανέλυσε την παθοφυσιολογία της θρόμβωσης συσχετίζοντάς την με τρεις επιμέρους παράγοντες (τριάδα του Virchow, 1) στάση αίματος, 2) βλάβη ενδοθηλίου και 3) υπερπηκτικότητα Πίνακας 1), υποστηρίζοντας ότι για να επισυμβεί ενδαγγειακή θρόμβωση θα πρέπει απαραίτητα να υπάρχει ένας ή και περισσότεροι από τους 3 παράγοντες της τριάδας. Όσοι παραπάνω παράγοντες συνυπάρχουν ταυτόχρονα τόσο αυξάνει η πιθανότητα να επισυμβεί θρόμβωση.

Πίνακας 1: Αιτιοπαθογένεια της θρόμβωσης (τριάδα του VIrchow)

1) στάση στη ροή του αίματος – μειωμένη ταχύτητα ροής

Φλεβική ανεπάρκεια με κιρσούς

Ακινησία, κλινοστατισμός, παράλυση  (μετεγχειρητική περίοδος, νάρθηκες, μεγάλα αερ. ταξίδια)

Στένωση μιτροειδούς, κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια

Εξωτ. πίεση φλέβας από μάζα/χωροκατακτική βλάβη (κύημα, καρκίνος, κύστη κτλ)

Παχυσαρκία

2) βλάβη ή τραυματισμός του ενδοθηλίου

Φλεβοτομή, αρτηριοτομή

Ενδοαυλικές επεμβάσεις, χειρουργικές επεμβάσεις

Μεταλλικά ενθέματα, stents, μοσχεύματα, βηματοδότες, ενδοφλέβιοι καθετήρες

Χημικό τραύμα από φάρμακα (αντινεοπλασματικά, χημειοθεραπεία)

Αρτηριοσκλήρυνση

Καρκινική διήθηση

Μικροβιακό τραύμα ενδοθηλίου

Κάπνισμα

3) υπερπηκτικότητα του αίματος με κύριο εκπρόσωπο τις θρομβοφιλίες 

θρομβοφιλίες

Καρκίνος

Κύηση, τοκετός, λοχεία

Οιστρογονικά σκευάσματα (αντισυλληπτικά)

Νεφρωσικό σύνδρομο

Φλεγμονώδης νόσος, αυτοάνοσα νοσήματα

Πολυκυτταραιμία, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

σήψη

Θρομβοφιλία ή υπερπηκτικότητα (hypercoagulable state) ονομάζεται η τάση για σχηματισμό θρόμβων εντός των αγγείων. Στον όρο περιλαμβάνονται πολλές παθολογικές καταστάσεις κληρονομικές ή επίκτητες που χαρακτηρίζονται από την  παραγωγή παθολογικών παραγόντων πήξης προκαλώντας ενεργοποίηση  του πηκτικού μηχανισμού (Πίνακας 2).

Πίνακας 2: Θρομβοφιλίες

Α) Επίκτητες θρομβοφιλίες

Αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο που περιλαμβάνει-αντιπηκτικό λύκου (LA) ήαντικαρδιολιπινικά αντισώματα (IgG, IgM) ή αντισώματα έναντι γλυκοπρωτείνης Ia (antib2GPIa) (IgG, IgM)

Καρκίνος, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, πολυκυτταραιμία

HIT (θρομβοκυττοπενία από ηπαρίνη)

Αυτοάνοσα νοσήματα

Β) Κληρονομούμενες θρομβοφιλίες

Ανεπάρκεια πρωτεΐνης  C

Ανεπάρκεια πρωτεΐνης  S,

Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης  ΙΙΙ

προθρομβίνη  G20210A – γονιδιακή μετάλλαξη

παράγοντας V-Leiden (G1691A και R2, H1299R) –  γονιδιακή μετάλλαξη

Υπερομοκυστειναιμία από μετάλλαξη του γονιδίου MTHFR (C677T, A1298C)

Δυσινωδογοναιμία

Γ) Μικτές

Υπερομοκυστειναιμία

Υψηλό ινωδογόνο (Φλεγμονές, Όγκους, έγκαυμα, Νεφρωσικό σύνδρομο, Φάρμακα, Κύηση,  κάπνισμα)

Αυξημένος παράγοντας VIII, IX, XI

Αντίσταση στην Ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C

Τόσο η θρόμβωση όσο και η πνευμονική εμβολή σήμερα διαγιγνώσκονται εύκολα βασιζόμενοι σε απλές εξετάσεις. Η κλινική εξέταση και το ιστορικό θέτει την υπόνοια και ακολουθεί υπερηχογράφημα – τρίπλεξ φλεβών για τη φλεβική θρόμβωση (Σχήμα 1) και αξονική τομογραφία θώρακα για την πνευμονική εμβολή. Τέλος τα Διμερή στο αίμα αποτελούν συμπληρωματική αλλά και ουσιαστική εξέταση αφού επί αρνητικής τιμής αποκλείεται η θρομβοεμβολή.

Τα τελευταία χρόνια έχει αποδειχθεί  ότι ένα σημαντικό ποσοστό ατόμων που κάνουν θρομβώσεις είτε έχουν κάποια κληρονομική προδιάθεση, είτε αυτές αποτελούν μέρος ενός επίκτητου συνδρόμου. Το ποσοστό αυτό ανέρχεται στο  50 % στα επεισόδια θρόμβωσης χωρίς άλλη προφανή αιτία  (ιδίως στα νέα άτομα). Οι ασθενείς με θρομβοφιλία μπορεί να εκδηλώσουν αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση (Πίνακας 3) ή και των δύο τύπων (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα μυοκαρδίου, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή, επιπλοκές κύησης). Ιδιαίτερα στην κύηση αυτές οι θρομβοφιλικές καταστάσεις είναι υπεύθυνες για επιπλοκές όπως: οι αποβολές πρώτου τριμήνου, η προεκλαμψία, η καθυστέρηση στην ανάπτυξη του εμβρύου, η αποκόλληση του πλακούντα και ο εμβρυϊκός θάνατος. Οι θρομβοφιλίες διαχωρίζονται σε υψηλού κινδύνου για θρόμβωση (Ανεπάρκεια πρωτεΐνης  C, S, αντιθρομβίνης ΙΙΙ, ΗΙΤ, αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο) και χαμηλού κινδύνου (παράγοντας V-Leiden, προθρομβίνη  G20210A, Υπερομοκυστειναιμία, δυσινωδογοναιμία και αυξημένος παράγοντας VIII, IX, XI). Επιπλέον μπορεί να απαντώνται συχνά όπως η ύπαρξη του παράγοντα V Leiden ή σπάνια όπως η ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης ΙΙΙ. Αξίζει να σημειώσουμε ότι οι θρομβοφιλίες αποτελούν “μοντέρνες ασθένειες” αφού η πρώτη (ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ΙΙΙ) ταυτοποιήθηκε το 1965, ενώ οι πιο κοινές ανωμαλίες (συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα V Leiden) περιγράφησαν τη δεκαετία του 1990. Στις περιπτώσεις λοιπόν που διαγιγνώσκεται θρόμβωση κυρίως άτυπης θέσης, αλλά δεν αποδεικνύεται ύπαρξη θρομβοφιλικού παράγοντα και φυσικά ελλείψει κλασσικής αιτίας θρόμβωσης (πχ ακινησία, χειρουργείο, καρκίνος), πιθανώς υπάρχει θρομβοφιλικός παράγοντας που ακόμη δεν έχει αναγνωριστεί και ταυτοποιηθεί. Το αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο (Πίνακας 2) έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί  από τις πλέον επικίνδυνες θρομβοφιλίες προκαλώντας αρτηριακές ή φλεβικές θρομβώσεις σε πολύ υψηλό ποσοστό, αλλά και αποβολές κατά την εγκυμοσύνη. Επιπλέον οι θρομβώσεις του συχνά είναι σε άτυπες θέσεις (πυλαία φλέβα, μεσεντέρια αγγεία, σπληνική, υποκλείδιος και εγκεφαλικές φλέβες).

Πίνακας 3:  Τι είδος θρόμβωσης προκαλεί η κάθε θρομβοφιλία

Αρτηριακή θρόμβωση

Μεικτή θρόμβωση

Φλεβική θρόμβωση

Υψηλό ινωδογόνο

Υπερομοκυστειναιμία

Ανεπάρκεια πρωτεΐνης  C

Αρτηριοσκλήρυνση

ΗΙΤ

Ανεπάρκεια πρωτεΐνης  S,

λιποπρωτείνη α

Αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο

Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης  ΙΙΙ

προθρομβίνη  G20210A

παράγοντας V-Leiden

δυσινωδογοναιμία

Αυξημένος παράγοντας VIII, IX, XI

Σήμερα μπορούμε να διαγνώσουμε πολλές από τις υπάρχουσες θρομβοφιλίες και να τις θεραπεύσουμε αποτρέποντας νέα επεισόδια θρόμβωσης και εμβολής. Στον πίνακα 4 φαίνεται ο κλασσικός έλεγχος που δίνουμε για έλεγχο άτυπης θρόμβωσης και υποψίας θρομβοφιλίας.  Η θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση αντιπηκτικών φαρμάκων και επιλεκτικά την ελαστική συμπίεση με κάλτσα επί φλεβικής θρόμβωσης κάτω άκρου. Επιπλέον αντιμετωπίζεται το αίτιο επί δευτεροπαθούς θρομβοφιλίας. Τα αντιπηκτικά που χορηγούμε είναι από το στόμα (ανταγωνιστές βιταμίνης Κ όπως το sintrom, αντι Χα παράγοντας όπως rivaroxaban-abixaban-edoxaban, αντι ΙΙ παράγοντας όπως dabigatran, αντιαιμοπεταλιακά όπως ασπιρίνη-κλοπιδογρέλη-πρασουγρέλη-ιντεγρελίνη κτλ) και ενέσιμα (βασικά αντι Χα παράγοντας – ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους). Έχοντας στη διάθεσή μας τόσα σύγχρονα σκευάσματα, αλλά και διαγνωστικά μέσα, είμαστε σε θέση να αντιμετωπίσουμε την πλειοψηφία των επεισοδίων θρόμβωσης, αρκεί οι ασθενείς να προσέλθουν έγκαιρα σε εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό. Επιπλέον τις πρώτες ώρες από το επεισόδιο θρόμβωσης (αλλά και σοβαρής πνευμονικής εμβολής) η συστηματική θρομβόλυση έχει καλό αποτέλεσμα στο να λύσει το θρόμβο και άρα να αποφύγουμε το χρόνιο μεταθρομβωτικό σύνδρομο που προκαλεί οίδημα του σκέλους και χρόνια πνευμονική καρδιά. Αντίστοιχα σε χρόνιο μεταθρομβωτικό σύνδρομο τα τελευταία χρόνια εφαρμόζουμε τεχνικές με μπαλόνια και stent αλλά και σε οξεία/υποξεία πνευμονική εμβολή χρησιμοποιούμε συσκευές αναρρόφησης του θρόμβου (Inari Medical flow Triever) με πολύ καλά αποτελέσματα.

Πίνακας 4. έλεγχος σε άτυπη θρόμβωση με υποψία θρομβοφιλίας

γενική αίματος

σάκχαρο, ουρία, κρεατινίνη, γGt, LDH, SGOT, SGPT, κάλιο, νάτριο, χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, λιποπρωτεινη α, HDL/LDL, χολερυθρίνη, αλκ φωσφατάση

ΤΚΕ, CRP ποσοτικό

Καρκινικοί δείκτες

PT, PTT, INR, χρόνος πήξης, ροής

Ινωδογόνο

DDimers

πρωτεΐνη C, πρωτεΐνη S, αντιθρομβίνη ΙΙΙ

a pcr (activated protein C resistance)

αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ)

αντιπηκτικό λύκου (LA)

αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (IgG, IgM)

αντισώματα έναντι γλυκοπρωτείνης Ia (antib2 GPIa IgG, IgM) πολυμορφισμός C807Τ

αντισώματα έναντι γλυκοπρωτείνης IIIa (HPA-1 ή antiGPIIIa) (IgG, IgM)

ομοκυστείνη

MTHFR (C677T, A1298C)

προθρομβίνη G20210A

Παράγοντας V-Leiden (G1691A και R2, H1299R)